Während die Hartree-Fock-Methode in ihrer ab-initio-Variante nur die Ortskoordinaten der Atomkerne und die physikalischen Fundamentalkonstanten als Input benötigt, beruht die Semiempirik auch auf experimentellen Parametern.
Um die Rechenzeit im Vergleich zu ab-initio-Rechnungen zu verkürzen, werden folgende Vereinfachungen vorgenommen:
Nur die Valenzelektronen werden explizit berücksichtigt, die Elektronen der inneren Schalen werden mit dem Kern als "core" zusammengefaßt, z.B. für das C-Atom betrachtet man nur vier Elektronen, die sich um einen "core" mit der Effektivladung +4 = Ordnungszahl - Valenzelektronen anordnen. Es werden die Überlappungsintegrale komplett (Complete Neglect of Differential Overlap) oder nur die zwischen zwei Atomen (Modified Neglect of Diatomic Overlap) vernachlässigt.
Ein Großteil der rechenzeitaufwendigen Mehrzentrenintegrale werden nicht explizit berechnet, sondern an experimentellen Daten parametrisiert (z.B. AM1 oder PM3 [8]).